Umfassendes genomisches Tumorprofiling (Comprehensive Genomic Profiling, CGP) nutzt die Technologie des Next-Generation-Sequencing (NGS), um sowohl bekannte als auch neuartige Varianten krebsbezogener Gene zu erfassen und genomische Signaturen zu identifizieren. PERISKOP sprach mit Assoz. Prof. Dr. Armin Gerger, MBA, Medizinischer Leiter der Österreichischen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie und Onkologe an der Klinischen Abteilung für Onkologie der MedUni Graz und Dr. Nathalie Landstetter von Illumina, einem US-amerikanischen Hersteller von innovativen und diagnostischen Sequenzierlösungen, über den klinischen Einsatz von CGP und den daraus resultierenden Vorteil für Krebspatientinnen und -patienten.
Rainald Edel, MBA
Periskop-Redakteur
Die Behandlungserfolge in der Onkologie zeigen einen klaren Trend in Richtung individualisierter Therapien. Voraussetzung dafür ist eine genaue Kenntnis des genetischen Profils des jeweiligen Tumors.
PERISKOP: Was versteht man unter Comprehensive Genomic Profiling (CGP)? Worin sehen Sie die Vorteile für die Patientin, den Patienten auch aus der Sicht der Onkologie im Hinblick auf klinische Studien?
LANDSTETTER: CGP erlaubt es, hunderte von Genen, einschließlich relevanter Krebs-Biomarker, mit einem einzigen Assay zu analysieren. Pharmaunternehmen bringen immer mehr Therapien, auch Immuntherapien auf den Markt. Allerdings profitieren noch zu wenige Patienten von der Präzisionsmedizin, da ihre Tumore entweder nicht getestet werden oder die derzeitigen Testansätze auf einem einzigen Gen oder kleinen Panels beruhen, bei denen wichtige
Biomarker fehlen. Häufig ist das Material von Gewebebiopsien limitiert, daher besteht die
Notwendigkeit einer umfassenden Multiplex Testung, die alle relevanten Biomarker abdeckt.
GERGER: Aus klinischer Sicht unterscheiden wir bezüglich Anwendung von CGP zwei Situationen. Einerseits jene Fälle, bei denen wir bereits relevante Biomarker für eine Erstlinientherapieentscheidung nutzen können. Ein Beispiel hier ist das Lungenkarzinom, wo wir viele hochevidente Biomarker in der klinischen Routine untersuchen. In diesem Fall, aufgrund der bereits hohen Anzahl an relevanten Biomarkern, macht umfassendes genomisches Tumorprofiling bereits vor einer Erstlinientherapie Sinn. Bei der Entscheidung, ob bei einer bestimmten Tumorentität eher ein umfassendes genomisches Profil zu erstellen ist, oder es reicht, einzelne Mutationen zu untersuchen, helfen u.a. die Empfehlungen der ESMO Translational Research and Precision Medicine Working Group (Mosele et al. Recommendations for the use of next-generation sequencing (NGS) for patients with metastatic cancers: A report from the ESMO Precision Medicine Working Group. Ann Oncol. 2020).
Die zweite klinische Situation, in der CGP breitflächiger eingesetzt wird, ist dort, wo wir keine
evidenz-basierten Therapien mehr haben. Hier geht es darum, durch CGP potenzielle Therapieziele zu identifizieren. Ergebnisse aus CGP werden dann in einem molekularen Tumorboard besprochen und bei ausreichender Evidenz eine individualisierte Therapieempfehlung ausgesprochen. Zunehmend wird auch in klinischen Studien CGP zur Selektion entsprechender Biomarker-basierten Therapien benutzt.
Wie ist der Status quo bezüglich CGP in Österreich, was würden Sie gerne verändern
und wo sollten wir in fünf Jahren stehen (im Vergleich zu anderen Ländern)?
GERGER: Die technische Verfügbarkeit von CGP in Österreich ist gut. Herausforderungen
sind eine Standardisierung der Tests, so dass Ergebnisse sowohl hinsichtlich pathologischer
als auch in der klinischen Annotation vergleichbar sind. Vor allem die klinische Interpretation der Biomarker in Fällen, wo derzeit noch geringe Evidenz besteht, ist Zeit- und
Ressourcenintensiv. Durch Verwendung der ESCAT-Kriterien (ESMO Scale for Clinical
Actionability of molecular Targets) versuchen wir hier, eine Klassifizierung und Standardisierung und damit Vergleichbarkeit potenzieller Biomarker hinsichtlich klinischer Relevanz zu erreichen. In den kommenden fünf Jahren werden zunehmend hochevidente Biomarker in der klinischen Routine Anwendung finden und CGP damit zunehmend früher im Erkrankungsverlauf und für Therapieentscheidungen eingesetzt werden.
Wie kann Comprehensive Genomic Profiling (CGP) die Tumorboards unterstützen? Wie
etabliert sind molekulare Tumorboards und wie vernetzt sind die Tumorboards in Österreich?
GERGER: CGP ist eine wichtige diagnostische Säule für molekulare Tumorboards (MTBs).
MTBs sind in Österreich an v.a. universitären Zentren bereits etabliert und u.a. im Rahmen von klinischen und Register-Studien miteinander vernetzt.
LANDSTETTER: Mit TruSight Oncology Comprehensive (EU) haben wir ein CE-IVD, Pan-Krebs Comprehensive Genomic Profiling Panel, auf den Markt gebracht, das es Pathologielaboren ermöglicht, mit einem einzigen Test ein breites molekulares Profi l von Patientenproben
mit soliden Tumoren zu erstellen. Dadurch wird die Fähigkeit eines Labors maximiert, verwertbare Veränderungen zu finden, um die Therapieentscheidungen gemäß klinischen Richtlinien zu erleichtern.
Nur zwei Monate nach der erfolgreichen Einführung des TSO Comprehensive (EU). Tests hat Illumina die Erweiterung des CE-IVD um seine erste Companion Diagnostic (CDx) Indikation bekanntgegeben. Der Test ist nun als Begleitdiagnostikum (CDx) zur Identifizierung von Patienten mit NTRK-Fusionstumoren, die von einer Behandlung mit Vitrakvi® (Bayer) profitieren könnten, zugelassen.
Bei welchen Tumorentitäten sehen Sie die größten Vorteile durch CGP?
GERGER: Typische Beispiele für die Anwendung von CGP bereits vor Therapieeinleitung sind das Lungen- und Kolonkarzinom. Hintergrund dafür ist die bereits große Zahl an hochevidenten
Biomarkern, die wir für die Therapieentscheidung nutzen. Aber auch Cancer of unknown
Primary (CUP) aufgrund eingeschränkter Therapieoptionen, da immer mehr klinisch relevante
Biomarker identifiziert werden.
Wie kann CGP die Therapieentscheidung bei der stark ansteigenden Zahl an verfügbaren Therapien unterstützen?
LANDSTETTER: Da mehr und mehr wissenschaftliche Nachweise für die bessere Effizienz
und den klinischen Nutzen von CGP publiziert werden, werden generell NGS-basierte Ansätze
in klinischen Leitlinien in den USA und Europa zunehmend anerkannt. Während die meisten
Leitlinien NGS empfehlen, ohne die Größe des Panels zu spezifizieren, beginnen einige Leitlinien bereits damit, ausdrücklich “große oder umfangreiche Panels” zu fordern.
Wie sehen Sie die Entwicklungen in Richtung Liquid Biopsy?
LANDSTETTER: Unzureichendes Gewebe aufgrund von Quantität oder Qualität stellt oftmals
einen limitierenden Faktor für die Sequenzierung von Proben dar. In diesen Fällen bietet
Liquid Biopsy eine gute Alternative, da hierfür nur eine Blutabnahme nötig ist. Zirkulierende Tumor-DNA kann im Blut nachgewiesen und für ein molekulares Profiling genutzt werden. So lässt sich die Heterogenität zwischen Metastasen und innerhalb eines einzelnen Tumors erfassen.
GERGER: Wir haben in Graz im Rahmen einer monozentrischen Studie bereits sehr früh damit
begonnen, den klinischen Nutzen von molekularem Profiling aus Liquid Biopsy zu untersuchen. Aufgrund vielversprechender Ergebnisse gehen wir nun multizentrisch im Rahmen der SOUND Studie der Fragestellung nach, ob wir durch Informationen aus Liquid Biopsy bei Patientinnen und Patienten, die keine evidenzbasierte Therapie mehr haben, klinisch relevante Therapieziele finden und durch entsprechende individuelle Therapien eine hohe Wirksamkeit erreichen können.
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