Nadelöhr für onkologische Versorgung und gezielte Tumortherapie

© Peter Provaznik

Nadelöhr für onkologische Versorgung und gezielte Tumortherapie

© Peter Provaznik

Die Präsidentin der Österreichischen Gesellschaft für Klinische Pathologie und Molekularpathologie und Österreichischen Abteilung der Internationalen Akademie für Pathologie (ÖGPath/IAP Austria), Prim. Dr. Christa Freibauer, misst ihrem Fach eine zentrale Bedeutung für die Personalisierte Medizin bei. | von Mag. Petra Hafner

Im PERISKOP-Interview spricht die ÖGPath/IAP-Austria-Präsidentin über die Entwicklung und immer bedeutendere Rolle der Pathologie in der Diagnose.

PERISKOP: Das Fach der Pathologie ist durch die Fortschritte der Medizin in einer starken Bedeutungsentwicklung begriffen, Stichwort Präzisionsmedizin und Gensequenzierungsverfahren. Welche Faktoren sehen Sie für diesen Trend als ausschlaggebend?

FREIBAUERDie Tätigkeit von uns Pathologinnen und Pathologen sowie auch unser Image haben sich mitten in das Leben der Patientinnen und Patienten katapultiert. Die Entwicklung und Fortschritte in der Medizin wirken sich auf die Bedeutung unseres Faches besonders stark aus, was sich auch darin zeigt, dass es seit 2015 „Klinische Pathologie und Molekularpathologie“ heißt. Diese neue Bezeichnung spiegelt das wider, was wir tatsächlich leisten, wiewohl Präzisionspathologie ebenfalls eine gute Beschreibung unseres Faches im Kontext der Personalisierten Medizin und individualisierten Therapie wäre. Seit vielen Jahren führen wir nun routinemäßig genetische (molekulare) Analysen an Tumorgewebe durch. Was zu Beginn des 21. Jahrhunderts allerdings noch unvorstellbar war, die Sequenzierung von ganzen Genomen, ist heute theoretisch in jedem Pathologie-Institut in Österreich möglich. Die Methode des Next Generation Sequencing (NGS), ein Verfahren der „Hochdurchsatz-Sequenzierung“, ist ein schnelles, hocheffektives Analyseverfahren, mit dem man gleichzeitig viele Mutationsbestimmungen am Tumorgenom vornehmen kann. Es ist sogar möglich, die Tumor-DNA-Proben von mehreren Patientinnen und Patienten in einem Durchlauf parallel zu bearbeiten.

Die Integration der „Klinischen Pathologie und Molekularpathologie“ in den klinischen Alltag ist das Um und Auf einer qualitativ hochwertigen Patientenversorgung.

Christa Freibauer

Inwiefern spielt die Pathologie damit in der Onkologie eine zunehmend größere Rolle?

Voraussetzung für eine wirksame Therapie gegen Krebs ist in allen Fällen der erste Blick ins Mikroskop. Mit der Beurteilung der Gewebeproben im Mikroskop stellt die Pathologin bzw. der Pathologe die Diagnose und setzt damit den ersten entscheidenden Schritt in Richtung Therapie und Therapieerfolg. Dieser erste diagnostische Schritt hat in den letzten zwanzig Jahren immer mehr an Bedeutung gewonnen, seit wir Pathologinnen und Pathologen im zweiten Schritt molekulare Biomarker bestimmen, die wesentlich für die Therapieauswahl und den Therapieerfolg bei Krebspatientinnen und -patienten sind. Wir sprechen von prädiktiven Untersuchungen, wenn wir im Tumorgewebe molekulare (genetische) Biomarker nachweisen, die das Ansprechen auf eine bestimmte Therapie vorhersagen. Diese Biomarker stellen Zielstrukturen, sogenannte „Targets“, für moderne Medikamente dar. Die Analyse der Biomarker im Tumorgewebe erfolgt ausschließlich durch Fachärztinnen und -ärzte für Klinische Pathologie und Molekularpathologie. In der Begeisterung über die Biomarker und die damit verbundenen Erfolge dürfen wir nie außer Acht lassen, dass die präzise Diagnose des Tumors durch die Pathologin oder den Pathologen im Mikroskop der erste Schritt ist, den der Pathologe setzt, um einem Krebspatienten überhaupt die Möglichkeit zu geben, eine wirksame Therapie zu bekommen, die sich auf sein weiteres Leben und Überleben auswirken wird. Bei allen Planungen und Überlegungen für die Zukunft müssen wir uns stets vor Augen halten, dass der erste und entscheidende Blick ins Mikroskop und die Beurteilung des Gewebes nur durch bestens ausgebildete Pathologinnen und Pathologen möglich sind. Wesentlich neben der  Bestimmung von „modernen“ Biomarkern stellen die „klassischen“, durch den Pathologen aufwändig zu bestimmenden Parameter, wie Tumorgröße, Tumorstadium, Differenzierungsgrad, Gefäßeinbrüche, Lymphknotenmetastasen, Schnittrandanalysen am Operationspräparat nach wie vor einen essentiellen Bestandteil der Personalisierten Therapie dar. Diese Parameter, die alle durch den Pathologen bestimmt werden, gemeinsam mit Biomarkeranalysen sowie Patientinnen-/Patientenfaktoren wie Alter und Anamnese, sind — in Kombination oder einzeln — entscheidend für das therapeutische Vorgehen bei Krebs.

Wie erfüllen Pathologinnen und Pathologen heute in der Praxis diese neuen Aufgaben und Anforderungen?

Gewebsproben von einem Tumor, oft nur stecknadelkopfgroß, werden im Mikroskop analysiert. Um einen Tumor exakt zu klassifizieren, kommen oft schon zu Beginn moderne immunhistochemische Färbetechniken zum Einsatz. Im zweiten Schritt werden, je nach diagnostiziertem Tumor, biologische Merkmale bis hinein in die molekulare Ebene gesucht, die Angriffspunkte für moderne Therapeutika darstellen können. Es liegt in der Verantwortung der Patologin bzw. des Pathologen, die Analysen, ohne zeitliche Verzögerung, sorgfältig und gewebesparend, nach gültigen Standards in höchster Qualität umzusetzen. In weit über einem Drittel aller Tumorerkrankungen ist es schon indiziert, biologische Merkmale im Tumor zu identifizieren. Ein Paradebeispiel für diesen Einsatz von modernen, zielgerichteten Therapien stellt das Adenokarzinom der Lunge dar. Diagnostiziert der Pathologe im Mikroskop ein Adenokarzinom der Lunge, führt er die Biomarkeranalyse als sogenannten „Reflextest“ durch, das heißt, man wartet nicht auf die Anforderung bzw. Rückmeldung des behandelnden Arztes sondern der Pathologe geht ohne zeitliche Verzögerung, zum unbedingten Patientenwohl, an die Analyse der Biomarker heran. Ein weiterer wesentlicher Faktor, der die Abstimmung der optimalen Krebstherapie ermöglicht, ist das flächendeckend in Österreich etablierte interdisziplinäre Tumorboard.

Wie kann die Pathologie künftig noch genauere Untersuchungen durchführen? Welche neuen Verfahren und Entwicklungen sehen Sie schon am Horizont? 

Die Untersuchungen hinsichtlich der Analyse molekularer Biomarker mittels Sequenzierungsverfahren sind präzise und reproduzierbar bis in die Ebene der Moleküle. Wir können Veränderungen der DNA, sogenannte Mutationen, nachweisen, bei denen nur ein einziges Nukleotid der DNA ausgetauscht, hinzugefügt oder durch ein anderes ersetzt wird. In diesem Fall spricht man von Punktmutationen. Die Verbesserung der Genauigkeit unserer Untersuchungen ist keine kritische Größe. Die Möglichkeit der Individualisierung von Tumortherapien — Medikamente, Chirurgie, u. a. —, von der die Patientinnen und Patienten profitieren, steigt mit der Zahl der nachweisbaren Biomarker im Tumor. Die Entwicklung der Biomarkeranalysen bei Krebs lässt sich am Beispiel Brustkrebs gut skizzieren. Seit Anfang der 70er Jahre bestimmen die Pathologen am Brustkrebsgewebe Hormonrezeptoren mittels Immunhistochemie. Damit konnte zunächst die Patientinnengruppe herausgefiltert werden, die von einer Blockade des Östrogenrezeptors zur Wachstumshemmung von Brustkrebszellen in Form einer medikamentösen Therapie profitieren wird. Zu Beginn der 80er Jahre haben die gezielten Behandlungsmöglichkeiten bei Brustkrebs durch die Entdeckung der HER-Familie einen riesigen Schritt nach vorne gemacht. Daraus hat sich für 15 bis 20 Prozent der Patientinnen mit Brustkrebs die Chance auf eine hochwirksame, zielgerichtete Therapie gegen den Rezeptor von Her2/neu (Wachstumsfaktorrezeptor) ergeben. Einen Meilenstein in der zielgerichteten Krebstherapie stellen seit Kurzem die Immuncheckpoint-Inhibitoren dar. Die natürliche, körpereigene Immunantwort wird genützt, um den Krebs anzugreifen und sozusagen von innen heraus zu vernichten. Auch in diesem Fall bestimmt der Pathologe vorab Biomarker im Gewebe, wie z. B. PD-L1. Der positive Nachweis von PD-L1 im Tumorgewebe öffnet für die Patientinnen und Patienten die Chance auf eine Therapie mit den neuesten Immuncheckpoint-Inhibitoren.

Die Möglichkeit der Individualisierung von Tumortherapien, von der die Patientinnen und Patienten profitieren, steigt mit der Zahl der nachweisbaren Biomarker im Tumor.

Christa Freibauer

Es gibt für uns Pathologinnen und Pathologen eine Vielzahl an Möglichkeiten, molekulare Veränderungen im Tumor nachzuweisen. Immunhistochemische Untersuchungen, in-situ-Hybridisierungstechniken, molekulare Tests mit Hotspot-Genpanels. Mit diesen schon lange bekannten, validen Techniken können mit jedem Untersuchungsvorgang einzelne molekulare Alterationen bestimmt werden.

Umfassend und schnell sowie auch relativ kostengünstig können molekulare Profile eines Tumors jedoch durch Sequenzierungsuntersuchungen analysiert werden, mit großen, mehrere hunderte Gene umfassenden krebsassoziierten Genpanels oder auch durch Untersuchung des vollständigen Tumorgenoms. Mit der Methode des Next Generation Sequencings (NGS), einer „Hochdurchsatz-Sequenzierung“, einem derartigen schnellen, hocheffektiven molekularen Analyseverfahren, haben wir flächendeckend in Österreich die Möglichkeit, gleichzeitig viele Mutationsbestimmungen am Tumorgenom vorzunehmen. Damit können das potenzielle therapeutische Spektrum wesentlich erweitert und die Untersuchungsdauer verkürzt werden. Trotz aller Fortschritte sind die Biomarkeranalysen nur gemeinsam mit klinischen und pathologischen Informationen sinnvoll.

Welche Bedeutung spielen dabei Digital-isierung und KI?

Die treibenden Faktoren für Digitalisierung in der Pathologie sind sowohl ökonomischer als auch qualitativer Natur. Wenig beachtet, aber sehr wichtig und tatsächlich umgesetzt, sind Lösungen zur Steuerung und Optimierung des Workflows in unseren Labors. Probentracking und Integration von Laborautomaten sind ohne digitale Lösungen nicht denkbar. Durch moderne, digitale Möglichkeiten des Auftrags- und Befundmanagements werden unsere Pathologiesysteme zukünftig in klinische Informationssysteme und elektronische Krankengeschichten integriert. Darüber hinaus bieten tragfähige digitale Netzwerke noch ungeahnte Möglichkeiten in der Versorgung der Patientinnen und Patienten. Derzeit leben wir leider mit zu vielen Insellösungen, was zu Schnittstellenproblemen, Informationsverlust und Mehraufwand führt. Was wir brauchen, sind größere integrative Systeme. Die digitale Pathologie könnte zu den Vorreitern der angewandten Künstlichen Intelligenz zählen. Es befinden sich durchaus Diagnoseassistenzsysteme auf dem Sprung in die Routine. Eine Hürde, die noch zu überwinden sein wird, ist der Black-Box-Charakter der Algorithmen. Wie KI-Systeme zu ihren Entscheidungen kommen, ist meist nicht nachvollziehbar. Es wird viel Energie aufgewendet, um die Künstliche Intelligenz erklärbar zu machen. Meines Erachtens ist der Einsatz in heiklen Bereichen wie der Medizin  undenkbar, bevor man nicht sagen kann, wie die KI entscheidet.

PRAEVENIRE erarbeitet im Rahmen der PRAEVENIRE Initiative Gesundheit 2030 Empfehlungen an die Gesundheitspolitik. Wichtiger Schritt ist dabei stets auch die Analyse des Ist-Zustandes und der absehbaren Entwicklungen. Gibt es Ihrer Meinung nach in der aktuellen Situation eine Lücke zu schließen oder für die Zukunft Sorge zu tragen, dass auch mit gewachsenen Anforderungen keine solche entsteht?

In Abstimmung mit den sieben wissenschaftlichen Fachgesellschaften, die an der onkologischen Versorgung der Patientinnen und Patienten in Österreich beteiligt sind, schätzen wir die Ist-Situation als noch zufriedenstellend ein. Der Zugang zur onkologischen State-of-the-Art Behandlung ist für die Patientinnen und Patienten in Österreich, unabhängig vom Einkommen oder Wohnort, gegeben. Rasche Diagnosen und Therapien auf dem letzten Stand der Wissenschaft sind gewährleistet. Wir schätzen die Versorgung aktuell österreichweit als ausreichend homogen und dicht ein. Die Herausforderungen an die onkologische Versorgung im Allgemeinen und in der Pathologie im Speziellen ergeben sich durch steigende Patientenzahlen, hauptsächlich bedingt durch demografische Entwicklungen. Eine weitere Herausforderung ist die zunehmende Komplexität der Präparate in der pathologischen Befundung. Das erfreuliche längere Überleben von Patientinnen und Patienten mit Krebsdiagnose führt dazu, dass auch im Krankheitsverlauf immer öfter Untersuchungen erfolgen müssen, die ein Wiederauftreten von Erkrankungen bestätigen oder ausschließen und Biomarkeranalysen erfordern, um eine allfällige geänderte Situation therapeutisch angehen zu können. Damit wachsen die Aufgabengebiete in der Pathologie und Facharztversorgung. Eine der größten Herausforderungen ist die Altersstruktur der Pathologinnen und Pathologen, die derzeit für die pathologische Versorgung zur Verfügung stehen. Um einer Verschlechterung der Versorgungslage entgegenzutreten, braucht es eine massive Nachwuchsinitiative. Wichtig ist auch eine Entlastung der Pathologinnen und Pathologen durch andere Gesundheitsberufe und nichtmedizinischer Berufsgruppen wie Bioinformatiker, EDV-Spezialisten oder auch Dokumentationsassistenten, um von der zunehmenden Datenflut und Digitalisierung nicht im medizinischen Handeln lahmgelegt zu werden.

Wo sehen Sie die Reise für das Berufsbild der Pathologin/des Pathologen in der nächsten Dekade hingehen?

Sämtliche Methoden, die heute in jeder Pathologie zur Anwendung kommen wie klassische Morphologie (Histologie/Zytologie), Immun-Histochemie, In-situ-Hybridisierungstechniken und Molekularpathologie werden wir beibehalten müssen. Das „Cockpit“ der Pathologinnen und Pathologen wird sich vor allem durch die Digitalisierung ändern. Statt Mikroskop und zwei Bildschirmen werden wir in Zukunft an zumindest drei Bildschirmen arbeiten, das Telefon wird aber eines der wichtigsten Instrumente bleiben. Vielerorts werden die histologischen Schnitte digitalisiert werden, trotzdem wird auch weiterhin der Pathologe die Morphologie beurteilen. Die Entwicklung wird weitergehen, immer mehr biologische Merkmale, die als Angriffspunkte für moderne Therapeutika gelten, werden identifiziert werden. Trotzdem bleibt die Klinische Pathologe und Molekularpathologie ein ganzheitliches medizinisches Fachgebiet. Die Molekularpathologie wird zwingend ein Bestandteil der Pathologie bleiben (müssen).

Was sind Ihre zentralen Vorhersagen für die Pathologie  personell, technisch, das Rollenbild betreffend?

Der Blick von außen auf die medizinische bzw. pathologische Versorgung sagt uns, dass wir ein dichtes, homogenes, tragfähiges Netzwerk in der pathologischen Versorgung brauchen. Die Patientinnen und Patienten der Zukunft sind informiert und vernetzt, trotzdem bleiben sie und ihre Proben auch in Zukunft analog. Vorstellbar ist ein dichtes Netzwerk an Pathologinnen und Pathologen, die vor Ort die Gewebeproben verarbeiten, mit den behandelnden Ärztinnen und Ärzten kommunizieren und an interdisziplinären Tumorboards teilnehmen. Die technische sowie personelle Ausstattung der Pathologien sollte gewährleisten, dass der größte Anteil der Proben vor Ort verarbeitet und befundet werden kann und gleichzeitig auch die erforderlichen Biomarker möglichst vor Ort bestimmt werden können. Was das Rollenbild der Zukunft betrifft, wird die Pathologin bzw. der Pathologe vor Ort gefragt bleiben. Die Integration der Pathologie in den klinischen Alltag ist das Um und Auf einer qualitativ hochwertigen Patientenversorgung.

Mit der Beurteilung der Gewebeproben im Mikroskop stellt der Pathologe die Diagnose und damit den ersten entscheidenden Schritt in Richtung Therapie und Therapieerfolg.

Christa Freibauer

Welche Empfehlungen möchten Sie im Sinne einer bestmöglichen/optimierten Versorgung der Patientinnen und Patienten für die Entwicklung Ihres Berufsbildes an das System geben?

Die Klinische Pathologie und Molekularpathologie ist das Nadelöhr der onkologischen Versorgung bzw. gezielten Tumortherapie. Es ist daher danach zu trachten, dass die Versorgung der Patientinnen und Patienten mit Pathologieleistungen vor Ort, in einem homogenen Netzwerk von Pathologie-Instituten die im Idealfall miteinander kooperieren rasch und präzise erfolgen kann. In diesem tragfähigen Netzwerk von Pathologie-Instituten können im Idealfall, im Sinne einer abgestuften Versorgung, Pathologie-Institute mit einer besonderen Expertise für bestimmte Organgebiete oder besonderer Ausstattung, Anlaufstelle bzw. Kooperationspartner für andere Pathologieinstitute oder Pathologinnen und Pathologen sein. Es werden sich auch neue Berufsbilder im Gesundheitswesen entwickeln müssen, um die Pathologinnen und Pathologen administrativ zu entlasten und eine Konzentration auf die Kernkompetenzen zu ermöglichen. Dazu braucht es Kreativität und Offenheit und eine rechtlich abgesicherte Basis. Ein Stichwort sind die „Pathologist`s Assistants“, ein Berufszweig der sich in den USA bereits etabliert hat.

Sehen Sie die Notwendigkeit für eine gesamtösterreichische Abstimmung, um die Pathologie dahingehend zu führen, damit letztendlich die Versorgung des Menschen im Sinne einer präzisen Diagnostik mit folgender Therapie optimiert wird? 

Eine rasche und präzise Diagnostik sowie eine flächendeckende Therapie können dann sichergestellt werden, wenn ein tragfähiges Netzwerk von Pathologie-Instituten — durchaus orientiert am Österreichischen Strukturplan Gesundheit (ÖSG) — in eine digitale Netzwerkstruktur eingebettet und mit dem Netzwerk der onkologischen Versorgung abgestimmt wird. Begleitend zu einem „Pathologienetz“ ist der Ausbau eines nationalen digitalen Netzwerkes notwendig, das den Austausch von Patienten- und Krankheitsdaten gewährleistet, die digitale Kommunikation ermöglicht und den Wissenstransfer kanalisiert. Eine dezentrale Leistungserbringung wird durch zunehmende Digitalisierung immer besser möglich sein. Das Pathologie-Institut vor Ort wird auch in Zukunft vor allem die Funktion haben, die Aufgaben der Pathologie rasch und qualitätsgesichert zu erledigen und nur in einem kleinen Teil der Fälle mit anderen Pathologen/Pathologie-Instituten im Netzwerk zusammenarbeiten müssen, unterstützt durch die Möglichkeiten, die eine Digitalisierung bietet. Um die Ressourcenplanung und Finanzierung der Pathologie zu gewährleisten, ist für die Zukunft zu fordern, dass die Leistungen der „Klinischen Pathologie und Molekularpathologie“ als eigenständige klinische Leistungen dargestellt werden und nicht nur im Zusammenhang mit klinischen Diagnosen.

BioBox

Primaria Dr. Christa Freibauerstudierte Medizin an der Universität Wien. Anschließend absolvierte sie die Ausbildung zum Arzt für Allgemeinmedizin. Seit 1996 ist die gebürtige Wienerin Fachärztin für Klinische Pathologie und Molekularpathologie, 2003 wurde Freibauer zur Leiterin des Instituts für Klinische Pathologie und Molekularpathologie am Landesklinikum Mistelbach-Gänserndorf bestellt. Freibauer ist seit 1. Jänner 2019 Präsidentin der Österreichischen Gesellschaft für Klinische Pathologie und Molekularpathologie und Österreichischen Abteilung der Internationalen Akademie für Pathologie (ÖGPath/IAP Austria).

Fotocredit: Peter Provaznik

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